Brooklyn, New York, ABD'de 13.12.1957'de doğdu. Takma adı Busc. Boyu 1.75 m. Quentin Tarantino'nun Reservuar Köpekleri (1992) filmindeki Mr. Pink rolü ile ünlendi. Babası John Buscemi, İtalyan-Amerikan. Annesi İrlandalı-Amerikan. Oğlu Lucian Buscemi. Eğitimi; Valley Stream Central Lisesi, Valley Stream, New York; Nassau Community College, Garden City, bir dönem sonra bıraktı; Lee Strasberg Institute, New York. Lise son sınıftayken oyunculuğa ilgi duymaya başladı. Mezun olduktan sonra John Strasberg'le oyunculuk çalışmak için Manhattan'a gitti. 1980-1984 yılları arasında New York İtafaiye Departmanı'nda çalışıyordu. Sık sık Adam Sandler'ın filmlerinde küçük rollerde oynuyor. 11 Eylül'deki Dünya Ticaret Örgütü trajedisinde gönüllü olarak arama ekipleri katıldı, çünkü eski iş arkadaşlarından enkazın altında kalanlar olmuştu, onları arama çalışmalarında günde 12 saat çalışmıştı. 2001'de bir bar kavgasında yüzünden yaralanmıştı, filmlerinde hafif bir makyajla bu yara kapatılıyor. Joel ve Ethan Cohen kardeşlerin 5 filminde oynamıştı, bu filmlerin üçünde canlandırdığı karakterler ölüyordu. Aldığı ödüllerden bazıları:

1992: Independent Spirit Ödülü - En iyi yardımcı oyuncu, Reservoir Dogs